Awalnya manga ini menceritakan tentang dua pemuda pemain sepak bola amerika yang berada di satu sekolah.Kedua pemuda ini mempunyai kemampuan yang berbeda, yang satu keahliannya di bidang tenaga dan yang satu lagi mempunyai keahlian di bidang teknik. Kedua pemuda ini mempunyai impian yaitu bermain di stadion nasional Jepang dan menjadi juara di tingkat nasional. Akan tetapi, mereka berdua tidak mempunyai tim yang lengkap untuk bermain sebagai tim yang utuh . Untuk mengatasi itu, salah satu pemuda itu mempunyai ide untuk membuat klub sepak bola amerika di sekolahnya. Akhirnya, klub itu terwujud.

Akan tetapi, pada tahun pertama, klub itu kurang diminati oleh para murid di sekolahnya,yang akhirnya membuat mereka gagal ke liga nasional. Di tahun kedua,mereka pun mencoba mencari pemain yang sesuai dengan kebutuhan mereka. Mereka pun menemukan pemain yang mereka idamkan selama ini. Dia dijuluki "Eyeshield 21" karena dia memakai pelindung mata pada pelindung kepalanya untuk mencegah identitasnya diketahui oleh orang lain (terutama Mamori), dan perjalanan panjang pun dimulai dari sini.